植入式心脏起搏电极导线注册审查指导原则

本指导原则旨在指导注册申请人对植入式心脏起搏电极导线注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对植入式心脏起搏电极导线的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用植入式心脏起搏电极导线，管理类别为第三类，分类编码为12-01-04。本指导原则中将植入式心脏起搏电极导线简称为电极导线；将植入式左心室起搏电极导线简称为左室电极导线。本指导原则不包括除颤电极导线和心外电极导线。

二、注册审查要点

（一）监管信息

1.产品名称

按照《医疗器械分类目录》《有源植入器械通用名称命名指导原则》，产品名称一般规范为植入式心脏起搏电极导线，适用于左心室的电极导线，产品名称规范为植入式左心室起搏电极导线。

2.注册单元划分原则

注册单元的划分应考虑产品技术原理、结构组成、适用范围、性能指标等，划分原则如下：

2.1适用的连接器结构不同的电极导线，如IS-1、IS4，划分为不同的注册单元；

2.2 电极个数不同的电极导线，如单极、双极、多极，划分为不同的注册单元；

2.3电极导线材料不同的，划分为不同的注册单元；

2.4头端设计不同（形状如翼状、螺旋状、锚定方式）的电极导线，划分为不同的注册单元；

2.5导线体内部结构不同的电极导线，划分为不同的注册单元；

2.6左室电极导线作为单独的注册单元;

2.7药物和药物释放方式不同的电极导线，划分为不同的注册单元。

（二）综述资料

1. 产品描述

1.1器械及操作原理描述

描述产品的工作原理、作用机理、结构组成、各部件的主要功能，以及区别于其他同类产品的特征等内容。

提供电极导线结构图，包括剖面图、正视图、侧视图，根据图示说明各部分名称，详细描述电极导线的结构、尺寸（包括电极头直径、环电极直径、电极间距、环电极表面积、电极长度等）。

说明电极导线形状（如直型、J型、S型、螺旋型等）、电极数目、连接器类型（IS-1，IS4等）、植入方式、固定方式。对于主动电极导线，描述主动固定的方法，提供工作原理图及操作注意事项。

提供其他附件的示意图，并明确其尺寸、功能。其他附件一般包括静脉拉钩、固定套筒、塑形钢丝（stylet）、操作扳手、塑形钢丝夹、塑形钢丝导入器、电极头保护套等，塑形钢丝应标明识别方式（软硬度）、直径、材料。

若电极导线含有药物，且该药物输送到患者体内，提供药物名称，明确药物在电极导线上的位置及药物与导线的结合方式、药物释放方式。

对电极导线及其附件的所有材料及制造过程中使用的焊接剂、粘合剂、着色剂等进行描述，包括植入部分和非植入部分，如电极头、电极环、电极导线绝缘层（涂层）、固定套筒、塑形钢丝、静脉拉钩，提供材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号（若有）、符合的材料标准（如适用）等基本信息。对于植入部分，明确所有组成材料的通用化学名称、化学结构式/分子式、分子量及分布（如适用）、商品名/材料代号（牌号）等。

电极导线若带有涂层，明确涂层材料、与导线体材料的结合方式、相互影响及临床意义。

1.2型号规格

对于存在多种型号规格的产品，按照上述产品描述的要求，明确各型号规格的区别。采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对所有拟申报型号规格的技术特征进行对比说明。

1.3结构及组成

一般以灭菌包装内容物作为申报产品的结构及组成信息，载明连接器类型信息。示例：该产品由电极导线（连接器类型IS-1）、塑形钢丝、静脉拉钩、固定工具组成。

2.适用范围

明确电极导线适用的医疗阶段、使用环境、目标用户，以及操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。

电极导线适用于心脏的起搏和感知；被动固定电极导线用于右心耳、右心室心尖部及冠状窦的起搏和感知；主动固定电极导线用于右心房/室任何部位起搏和感知；左室电极导线适用于通过心脏静脉途径的左心室外膜起搏和感知。

适用范围举例：该产品与兼容的植入式脉冲发生器联合使用，在右心房、右心室或左束支区域（如适用）中提供持续感知和起搏。

左室电极的适用范围举例：该产品与兼容的植入式脉冲发生器联合使用，通过冠状静脉对左心室提供持续起搏和感知（如适用）。

若产品可在磁共振环境中使用，依据医疗器械磁共振安全评价相关指导原则规范适用范围。

3.产品上市历程

提供截至提交注册申请前，申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。以列表形式分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间以及每一种情况下申请人采取的处理和解决方案，包括主动控制产品风险的措施，向医疗器械不良事件监测技术机构报告的情况，相关部门的调查处理情况等进行描述。从以下方面着重考虑:

植入的电极导线数量和所报告的植出和死亡的病例数量；

所报告死亡病例是否与电极导线相关的情况分析；

对于植出病例：应有与机械故障相关、与临床并发症相关的数据，及通过医生、患者或其他相关人员提交的关于安全有效性的数据；

对于数量的要求：应包括当前分析的总的数量、正确的数量、失败的数量（应描述故障原因），以及导线整体和部分导线的故障；

可能的不良事件的发生情况：如异常的电极导线的性能（包括但不限于起搏阻抗/起搏阈值升高、不夺获、不起搏）、电极导线绝缘损坏、膈神经刺激、心脏穿孔、电极导线移位、感染、导线周围血栓等。

4.其他需说明的内容

明确预期与申报产品联合使用的其他医疗器械、非医疗器械产品的详细信息，如植入式脉冲发生器、延伸导线等，说明其制造商、型号规格、关键技术参数等。提供图示说明系统各组合设备间存在的物理、电气等连接方式。已取得注册证的部件，提供注册证信息。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

风险管理要求应贯穿于电极导线的整个生命周期，包括产品上市前的研制阶段和上市后的阶段。应对产品可能的危害和风险进行估计和评价；有针对性地实施降低风险的技术和管理方面的措施，并对所有剩余风险进行客观评价，达到可接受的水平并在产品随附文件中告知。上市后制造商对风险管理程序及内容进行的任何更改都应形成文件。参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》建立电极导线风险管理文档。

电极导线相关的具体风险管理内容见附件1。

2.产品技术要求及检测报告

2.1产品技术要求

按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》编制产品技术要求。电极导线适用的标准见附件2，凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。

对于存在多种型号规格的产品，在产品型号/规格划分说明中以列表形式明确型号、规格间的全部差异。

以附录形式提供如下内容：提供电极导线的剖面图、正视图、侧视图，通过图示明确电极导线的形状、内部结构、电极数目、连接器的几何形状（长度和直径）、头端设计、电极导线的标记；提供附件的结构图示，明确附件名称、型号，列表说明各型号附件的差异；结合图示明确电极直接接触人体的植入材料，包括涂层（若有）；提供药物释放装置的结构图、尺寸，明确药物的名称、含量/剂量、分子量、化学结构式；明确产品的货架有效期及灭菌方式。若电极导线可在磁共振环境中使用，按照相关指导原则明确磁共振环境条件安全信息。

性能指标要求应包括但不限于如下内容：

（1）电极导线的性能指标按照YY/T0492第4章的要求制定。标准中明确需申请人规定的，应给出具体参数，包括：电极导线的物理尺寸，如长度、经静脉电极导线的插入直径（不包括连接器尾端）和适用的导引鞘尺寸、电极（双极或多极电极导线）间的距离、插入组织的最大深度（如适用）、电极的表面积；电极导线的直流电阻、起搏阻抗。

（2）明确连接器的设计参数（无相应标准的）要求或符合的标准。

（3）明确结构组成中所包含附件的物理（外观、尺寸等）和机械性能（固定、连接、插拔性能等）。

（4）明确药物释放装置的药物定性、定量及释放特性要求。

2.2检测报告

同一注册单元中，选择能涵盖其他型号的功能特点和规格参数的型号作为典型型号进行检测，提供检测典型性说明。例如，选择最长的电极导线作为典型型号。

3.研究资料

3.1物理和机械性能研究

针对产品的功能性能、安全要求等，提供相关研究资料。

3.1.1说明产品的各项技术参数的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础，并提供相关产品性能验证。

提供一份技术说明文件，对于国家标准、行业标准中不适用的条款，详细说明不适用的理由。

提供研究资料，针对GB16174.1、GB16174.2第5到28章中的适用项，阐述产品的设计特点，提供相关总结报告或验证报告，证明产品设计符合相关防护要求。

提供主动固定电极导线电极头端的性能研究资料，描述电极头端的设计参数，对收缩/伸展性能及次数、固定性能、密封性等开展研究和验证。

3.1.2联合使用

提供申报产品与配套使用的植入式脉冲发生器、延伸导线联合使用安全有效性的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。

若采用符合国际标准的电极导线连接器，如IS4，IS-1标准的连接器，提供相关验证资料以证明连接器符合标准中规定的全部性能要求。若采用非国际标准要求的连接器，说明连接器的密封原理，提供模拟实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀性的验证资料，提供电极导线与适配的脉冲发生器、延伸导线的兼容性验证报告。

3.1.3量效关系和能量安全

提供量效关系和能量安全性研究资料，证明电极导线与配套使用的植入式脉冲发生器构成的心脏起搏系统的治疗参数设置、产品设计的安全性、有效性、合理性，以及能量不会对组织造成不可接受的伤害。可以结合相关文献、同类产品数据、GB16174.1和GB16174.2的相关研究、动物试验、临床数据等开展研究。可以选择具有典型性的产品开展验证，说明可覆盖的理由。

3.2生物相容性研究

依照GB/T 16886系列标准，对经灭菌后最终产品或代表性样品开展生物相容性评价。电极导线材料直接与人体组织、血液持久接触，评价终点包括：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、遗传毒性、致癌性、血液相容性。

若可豁免生物学试验，提供充分理由和论证。

3.3灭菌研究

电极导线及附件以无菌方式交付。明确产品的灭菌机构、灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌验证及确认的相关研究资料。若产品经灭菌或消毒后可能产生残留物质，应当对灭菌或消毒后的产品进行残留毒性的研究，明确残留物信息及采取的处理方法，并提供相关研究资料。

3.4动物试验

按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）》，提供动物试验科学决策论证、说明资料。

对于新研制的电极导线，在进入人体临床试验之前进行动物试验是必要的。

注：新研制电极导线的含义：材料、内径、涂层、形状、内部结构、导线头端固定的方式等发生重大变化或采用新的技术、新企业研制的导线。动物试验见附件3。

3.5 可用性

电极导线是高使用风险医疗器械。

按照《医疗器械可用性工程注册审查指导原则》，提交可用性工程研究报告。其中，在验证与确认部分，全新产品原则上提交总结性可用性测试报告，成熟产品可提交等效医疗器械对比评价报告。

4.稳定性研究

4.1参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提交货架有效期和包装研究资料。

4.2按照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》提交产品的使用期限研究资料。模拟产品预期用途和使用场景进行验证，证明在最大货架有效期时植入后，能达到标称使用寿命。

4.3描述产品正确运输的环境条件，提供在宣称的运输条件下，保持包装完整性的依据，提供验证总结报告。

5.其他研究

5.1磁共振环境条件安全

若产品可在磁共振环境中使用，则需根据产品具体情况开展相应磁共振环境安全设计，依据医疗器械磁共振安全评价相关指导原则和标准提交相应研究资料，并规范产品技术要求和说明书相关内容。

若产品可在不同场强（如1.5T、3.0T）磁共振环境下使用，需提供产品在每个场强下的磁共振环境条件安全研究资料，其中磁致位移力、磁致扭矩和静磁场致故障三个测试项目可选取高场强进行测试。若采用建模仿真软件进行评估，需按《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》关于植入物产品设计软件的要求提供软件确认资料。

5.2具有药物释放装置的电极导线，参考《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》开展专题研究，提交相关研究报告。

研究报告包含如下内容：药物基本信息、预期使用原因、作用方式、来源和执行标准的说明；药物含量/剂量的选择依据，基质材料的来源与符合的标准，基质材料与药物的配比依据，药物与基质的混合制备工艺的研究；释放度（洗脱曲线）、含药量、残留物等药物产品质量控制，以及含药组件稳定性的研究资料；药物与电极导线相互作用的研究、验证；生物学特性研究；稳定性研究等。其中，药物定性、定量及体外释放研究参考《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》的要求开展，并提供相关验证报告。

（四）临床评价资料

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》，选择适宜的临床评价路径，提供产品的临床评价资料。

电极导线的临床评价推荐路径为临床试验，除《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》第三部分第（一）款中可考虑免于开展临床试验的情形，原则上需要开展临床试验。

临床试验具体要求参见附件4。申请人根据产品的实际情况开展相关研究。

（五）产品说明书和标签样稿

说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》及相关标准的规定。

说明书应包含GB 16174.1、GB 16174.2第28章的适用内容。提供一份符合性对比说明文件，逐项说明第28章的要求对应的说明书具体页码、章节。

此外，说明书还需包含：

1. 电极导线的货架有效期、使用期限。

2.若电极导线可在磁共振环境中使用，明确相关操作步骤、使用要求和注意事项，并按照相关指导原则要求提供磁共振环境安全信息表。否则，需提供电极导线不可在磁共振环境中使用的警示信息。

（六）质量管理体系文件

提交产品和质量管理体系符合要求的申报资料。